Der einzige natürliche Feind des Mexikanischen Wolfes ist der Mensch. Wegen der Jagd des Menschen auf Elche und Rotwild sahen sich die Wölfe gezwungen, Viehbestände des Menschen zu jagen, um nicht zu verhungern. Dies führte zur großflächigen Ausrottung des Mexikanischen Wolfes. Sie wurden von privat und ab 1914 auch von Forstbehörden (Animal Damage Control) erschossen, gestellt und vergiftet. In den ersten Jahren des 20. Jahrhunderts wurde in den Vereinigten Staaten kein Mexikanischer Wolf mehr gezählt.
